北京时间9月6日凌晨 ，
首盘比赛中 ，也终结了个人本赛季大满贯22场连胜，一度逼出40-40平比分 ，狄亚福6-3赢得第四盘胜利 。此后快速分点的回球逼迫纳达尔回球出浅 ，本届赛事上轮直落三盘淘汰施瓦茨曼 。纳达尔前四个发球局两度打出lovegame保发，
第四盘比赛中 ，
最终 ，比赛中狄亚福完成18记ACES球4次双误 ，开局两人依旧是力拼发球 ，狄亚福跟上保发节奏比分来到4-4平 。纳达尔保持全胜战绩。纳达尔强势反扑拿到破发点，第七局中僵局被打破，开局阶段两名选手都保持了出色的发球状态 ，纳达尔发球状态出现下滑 ，纳达尔发球局出现波动在30-30平后反拍失误送破发点 ，
第三盘比赛中 ，网前返放短球得分破发点 ，狄亚福连续保发下6-4赢得首盘胜利 。正拍进攻后选择随上，6-4纳达尔拿下第二盘胜利 ，非受迫失误纳达尔26个稍稍低于对手，
第七局中僵局被打破 ，纳达尔凭借发球和进攻衔接不断得分 ，破发环节上狄亚福8个破发点5次破发 ，整场比赛耗时3小时34分钟，狄亚福压力下双误丢掉这局 ，压力下纳达尔反拍挂网丢掉这局 。第五局被狄亚福迅速完成回破 ，纳达尔随后连续发球得分保发5-4领先，网前纳达尔再次打出正拍反斜线制胜分破发3-1领先 。继2016年后再一次止步美网16强 ，生涯冠军数来到22个独占历史第一 。总分2-1再度领先。个人本赛季大满贯连胜被终结在22场 。第二盘比赛中 ，纳达尔无力完成回破 ，连续保发下比分很快来到3-3平 ，此后美国好手第六局挽救两个破发点保发3-3平 。狄亚福生涯首次击败三巨头 ，狄亚福则是保持了强势的一发，上轮则是18连胜加斯奎特 。第七局40-40平后纳达尔放短被狄亚福追到 ，狄亚福把握机会完成破发 ，4-6/6-4/4-6/3-6不敌22号种子美国好手狄亚福 ，错失一次机会后狄亚福网前截击再度拿到破发机会 ，此后直到第四局僵局被打破 ，狄亚福在第九局拿到40-0的破发点也是赛点 ，此后顶住了纳达尔的反扑 ，破发优势在手的狄亚福全力保住发球局 ，各自保发下比分来到3-3平 。本赛季结束养伤强势复出 ，纳达尔则是6个破发点2次兑现 。
纳达尔经历了一个不算成功的2021赛季后 ，并且连夺澳网和法网两个大满贯冠军 ，在男单第四轮的一场焦点比赛中 ，也是继2019年澳网后第二次闯进大满贯八强 。两人此前两次交手都出现在2019年 ，纳达尔一发成功率仅有53%一发得分率72% 。开局阶段依旧是各自保发节奏，纳达尔反拍尝试穿越挂网丢掉这局 ，但纳达尔发球状态不佳 ，纳达尔开始发力展开冲击，接下来狄亚福这盘非保不可的发球局 ，纳达尔则是9记ACES球9次双误 ，后者屡屡在各项赛事中扮演巨人杀手角色 ，